04 25 69 700
en
Projekt J3-70114
Razvoj novih peptidnih terapij za zdravljenje avtoimunskih in alergijskih bolezni
Raziskovalni projekt ARIS
Evidenčna številka: J3-70114
Obdobje 1.3.2026 - 28.2.2029
Vodja: prof. dr. Peter Korošec, univ. dipl. biol., spec.
Raziskovalna dejavnost: Medicina/Mikrobiologija in imunologija
Seznam sodelujočih raziskovalnih organizacij: Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik; Univerzitetni klinični center Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo
Vsebinski opis projekta
Prevalenca avtoimunskih bolezni in alergije za hrano se v splošni populaciji giblje med 4 do 5 % in do 10 % in pričakuje se, da bo ta prevalenca globalno rastla. Oskrba bolnikov z avtoimunskimi boleznimi in alergijami za hrano je pogosto zahtevna in kljub nedavnemu napredku na področju imunosupresivnega zdravljenja in specifične imunoterapije ostaja breme teh bolezni veliko. Trenutno ni učinkovite terapije za določene avtoimunske bolezni kot je sistemska skleroza in za določene alergije za hrano kot je sistemska alergijska reakcija (anafiliksija) za arašide. Poleg tega ni znano, kako bi lahko preprečili razvoja avtoprotiteles IgG, nujnih za sistemsko sklerozo, ali senzabilizacijo IgE za arašide, ki je nujna za pojav alergije za arašide, ter s tem omogočili razvoj preventivnih strategij.
Med vsemi avtoimunskimi boleznimi ima sistemska skleroza največjo smrtnost in največ kliničnih zapletov. Ključno pri tem je, da ni ustrezne terapije, ki bi vplivala na potek bolezni in pojav fibroze. Avtoprotitelesa proti topoizomerazi 1 (anti-Scl70) so specifična za sistemsko sklerozo in napovedujejo progresivnejše obliko s fibrozo in prizadetostjo srca. Pomembno je, da se ta avtoprotitelesa pojavijo nekaj let pred razvojem očitne bolezni in to obdobje je lahko idealna terapevtska niša za možno inhibicijo teh protiteles in preprečevanje razvoja hude bolezni. Trenutno ni popolnoma odobrenega zdravila za zdravljenje alergije in anafilaksije za arašide, kar poudarja kritično potrebo po razvoju novih terapij za alergije za hrano. Poleg Ara h 2 sta Ara h 1 in 3 poglavitna alergena arašidov in pomembna za klinične reaktivnosti. Prekrižanje protiteles IgE s temi alergeni arašidov povzroči degranulacijo in sproščanje mediatorjev iz mastocitov, kar je ključno za klinične manifestacije anafilaksije.
Klinične in eksperimentalne analize kažejo na patognomonično vlogo avtoprotiteles IgG proti topoizomerazi 1 pri sistemski sklerozi in IgE proti Ara h 1 in 3 pri anafilaksiji, povzročeni z arašidi. Posledično je vezava avtoprotiteles na topoizomerazo 1 prek interakcij paratopa epitopa pomemben začetni korak v kaskadi, ki vodi do sistemske skleroze; vezava Ara h 1 in/ali 3 na IgE prek interakcij paratopa epitopa pa je pomemben začetni korak, ki vodi do anafilaksije za arašide. Zato domnevamo, da A: pri sistemski sklerozi lahko peptidi epitopa topoizomeraze 1 vežejo paratope avtoprotiteles IgG in zavirajo začetni korak v razvoju sistemske skleroze, in B: pri anafilaksiji za arašide se lahko vežeta peptida epitopa Ara h 1 in Ara h 3 na paratope protiteles IgE in s tem zaustavita alergijsko reakcijo.
V tem projektu želimo A: odkriti in karakterizirati edinstvene peptide lgG epitopa topoizomeraze 1 in oceniti, ali lahko ti peptidi blokirajo vezavo avtoprotiteles na topoizomerazo 1 in tako morda zavirajo razvoj sistemske skleroze; B: odkriti in karakterizirati edinstvene peptide lgE epitopa Ara h 1 in 3 in oceniti, ali lahko ti peptidi blokirajo vezavo protiteles IgE na Ara h 1 in 3 in tako morebiti ustavijo alergijsko reakcijo in anafilaksijo za arašide. Validacija: Za validacijo bomo izbrali drugo hudo avtoimunsko bolezen, trombocitopenično purpuro z avtoprotitelesi proti ADAMTS13.
Identifikacija linearnih in konformacijskih epitopov bo izvedena z najsodobnejšimi epitopskim peptidnimi mikromrežami ter metodami biopanninga in napredne računalniške analize v sodelovanju treh ključnih slovenskih centrov; Klinika Golnik (vodilna pri alergijah), UKC LJ, KO za revmatologijo (vodilna pri avtoimunih boleznih) in UL, Fakulteta za farmacijo (vodilna pri optimizaciji in razvoju novih zdravil). Kohorte pacientov bodo iz Slovenije, Belgije, Velike Britanije in ZDA. Pomembno je, da želimo razviti individualno prilagojeno terapevtsko strategijo blokiranja epitop-paratop interakcije. Tako bomo ovrednotili posamezne profile vezave epitopov na protitelesa IgG ali IgE za vsakega posameznega bolnika in izbrali individualno kombinacijo peptidov z najmočnejšim potencialom za inhibicijo.