Projekt J3-4516

Vloga neoantigenov pri nedrobnoceličnem raku pljuč

Raziskovalni projekt ARRS
Evidenčna številka: J3-4516
Obdobje 1.10.2022 - 30.9.2025
Vodja: asist. dr. Julij Šelb, dr. med., spec.
Raziskovalna dejavnost: Medicina/Reprodukcija človeka

Seznam sodelujočih raziskovalnih organizacij:  Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik; Nacionalni inštitut za biologijo

Vsebinski opis projekta

Učinkovito protitumorsko imunost pri ljudeh je v veliki meri mogoče pripisati T-celicam, usmerjenim proti neoantigenom, ki so prisotni na tumorskih celicah. Neoantigeni so skupina proteinov, ki so vezani na HLA molekule in nastanejo zaradi tumorsko specifičnih mutacij. Ker zaobidejo centralno timično toleranco imajo visok imunogeni potencial . Zato predstavljajo dobro tarčo za protitumorsko imunost.

Pljučni rak je med najpogostejšimi in daleč najbolj smrtonosnimi vrstami raka. Ker je kajenje glavni dejavnik tveganja za razvoj pljučnega raka, je skupaj z drugimi vrstami raka, ki so izpostavljeni veliki obremenitvi s kancerogeni, tudi med najbolj s somatskimi mutacijami (in verjetno tudi neoantigeni) obremenjenimi tipi rakov.

Koncept neoantigenov se uspešno uporablja pri rutinski obravnavi pljučnega in drugih rakov, predvsem pri zdravljenju teh bolnikov z zaviralci kontrolnih točk imunskega odziva (ZKTIO). Nedavno je FDA odobrila zdravljenje z ZKTIO pembrolizumabom pri posameznikih z napredovalimi tumorji, ki imajo visoko tumorsko mutacijsko breme (TMB; ≥10 mutacij/megabazo). TMB predstavlja posredno metodo ocene neoantigenskega bremena, vendar je veliko manj specifična, saj ocena TMB ne upošteva vseh bioloških korakov, potrebnih za predstavitev mutiranega zaporedja DNK kot neoantigena imunskemu sistemu.

ZKTIO delujejo samo na podskupino bolnikov; v splošni kohorti bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NDRP) se le približno 20 % posameznikov odzove na zdravljenje. Ker imajo ZKTIO veliko neželenih učinkov (po nekaterih ocenah ima do 60 % bolnikov na ZKTIO neželene učinke) in so tudi draga zdravila, je zato izrednega pomena, da zdravljenje prejmejo le tisti, ki se bodo na zdravljenje odzvali. Vendar pa nimamo učinkovitih biomarkerjev, ki bi napovedali odziv na zdravljenje. Do danes sta bila samo zgoraj omenjeno TMB in imunohistokemična (IHK) ekspresija PD-L1 v tumorskem tkivu odobrena kot klinična označevalca za vodenje terapije z ZKTIO.

Različni multiparametrični modeli napovedi (ki upoštevajo več spremenljivk tako tumorja kot gostitelja) redno kažejo izboljšano napovedovanje odziva na zdravljenje z ZKTIO v primerjavi s samo-TMB/samo-PD-L1 IHK. Dosledno je bil v teh modelih najpomembnejši napovedi dejavnik TMB. V skladu z biološkim sklepanjem je nedavna študija pokazala, da je obremenitev z neoantigeni (mutacije, ki se predstavijo in jih prepozna imunski sistem) boljši napovedni dejavnik odziva na zdravljenje z ZKTIO kot TMB. Domnevamo, da bo uporaba neoantigenske obremenitve v takem kontekstu bistveno izboljšala natančnost napovedi takšnega modela; to bo tudi osrednja hipoteza sedanjega projekta.

Zato v projektu načrtujemo vzpostavitev algoritmov za napovedovanje neoantigenov, vi-vitro validacijo rezultatov teh algoritmov in uporabo teh rezultatov (t.i. obremenitev z neoantigeni) za izboljšanje modelov napovedovanja odziva na zdravljenje z ZKTIO. Poleg tega bomo ocenili umestitev celotnega koncepta uporabe z neoantigeni izboljšanega postopka napovedovanja odziva na zdravljenje z ZKTIO v lokalno rutinsko klinično prakso, da bi ugotovili, ali imajo lahko bolniki in lokalni zdravstveni sistem koristi od tega.

Časovnica projekta

*GUC – Golnik university clinic; ICI-NIB - Immunology and Cellular Immunotherapy group na National Institute of Biology

Faze projekta in njihova realizacija