04 25 69 100
en
Projekt J3-3072
Dedni dejavniki anafilaksije povezani s povečanim številom α-triptaza kodirajoče sekvence TPSAB1
Raziskovalni projekt ARRS
Evidenčna številka: J3-3072
Obdobje 1.10.2021 - 30.9.2024
Vodja: Izr. prof. dr. Peter Korošec, univ. dipl. biol., spec.
Raziskovalna dejavnost: Medicina/Reprodukcija človeka
Seznam sodelujočih raziskovalnih organizacij: Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik; Univerzitetni klinični center Ljubljana
Vsebinski opis projekta
Anafilaksija je huda sistemska preobčutljivostna reakcija. Pojavi se hitro in povzroči življenjsko ogrožajoče težave povezane z dihalnim in žilnim sistemom, katere spremljajo spremembe na koži in sluznici. V sodelovanju z Nacionalnim inštitutom za zdravje ZDA (National Institutes of Health /National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NSAID)) smo identificirali nov genetski vzrok alergijskega vnetja in nepravilnega delovanja imunskega sistema t.j. lastnost zarodne linije povečanega števila gena TPSAB1, ki je povezana s hudo anafilaksijo (Lyons, J.J., Chovanec, J., O'Connell, MP,… Korošec, P. 2021, J Allergy Clin Immunol).
S projektom bomo prispevali k poznavanju dedne genetske različice, ki vodi do hudega alergijskega vnetja in anafilaksije. Razčlenili in ovrednotili bomo vpliv patogeneze števila ponovitev gena TPSAB1 glede na anafilaktične reakcije pri otrocih, glede na različne povzročitelje anafilaksije (hrana, strup kožekrilcev, zdravila), klinično sliko, potencialno smrtni izid in glede na naraven potek anafilaksije pri odraslih. Pridobili in funkcijsko karakterizirali bomo mastocite pridobljene iz krvi anafilaktičnih bolnikov s podvojitvijo/potrojitvijo α-triptaza kodirajočega gena TPSAB1. V zadnjem funkcijskem delu projekta, predpostavljamo, da obstaja morebitni mehanizem povezan z mastociti pri posameznikih s podvojitvijo/potrojitvijo gena TPSAB1, ki se kaže v povečani odzivnosti mastocitov. Vloga triptaze pri anafilaksiji je pomembna, saj so z razvojem tarčnih mAb z zmožnostjo nevtralizacije proteolitične aktivnosti triptaze dokazali zmanjšan anafilaktični odziv v humaniziranem mišjem modelu. Z našo raziskavo bi prispevali k znanju in interpretaciji rezultatov kliničnih preizkušanj zdravil s tarčnim delovanjem na triptazo. Triptazne različice lahko pomembno vplivajo na nevtralizacijski oz. inhibicijski učinek omenjenih tarčnih zdravil. Z genotipiziranjem bi lahko določili posameznike, ki bi od zdravljenja s tarčnimi zdravili imeli največjo korist.
Časovnica projekta
Faze projekta in njihova realizacija
|
Delovni paket (WP) |
Naloge |
Mejniki & Rezultati |
Porazdelitev dela |
|
WP1 Genotipizacija gena TPSAB1 pri kohorti odraslih z anafilaksijo obravnavanih na Univerzitetni Kliniki Golnik |
WP1A Klinična karakterizacija kohorte: različni sprožilci anafilaksije, klinični znaki in simptomi, skoraj usodni izid anafilaksije in naravni potek |
Podrobni podatki o kohorti |
Univerzitetna klinika Golnik
|
|
WP1B Genotipizacija TPSAB1 (β/β, α/β, α/α, αα/β, αα/α, αα/αα, ααα/β in ααα/α) |
TPSAB1 genotipi |
||
|
WP1C Analiza, publikacije, klinične izvedbe |
Publikacije, smernice |
||
|
WP2 Genotipizacija gena TPSAB1 pri pediatrični kohorti z anafilaksijo obravnavanih Pediatrični kliniki Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana
|
WP2A Vključevanje otrok z anafilaksijo |
Rekrutirana pediatrična kohorta |
Pediatrična klinika Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana
|
|
WP2B Klinična karakterizacija kohorte: različni sprožilci anafilaksije, klinični znaki in simptomi, skoraj usodni izid anafilaksije in naravni potek |
Podrobni podatki o kohorti |
||
|
WP2C Genotipizacija TPSAB1 (β/β, α/β, α/α, αα/β, αα/α, αα/αα, ααα/β in ααα/α) |
TPSAB1 genotipi |
Univerzitetna klinika Golnik
|
|
|
WP2D Analiza, publikacije, klinične izvedbe |
Publikacije, smernice |
Pediatrična klinika Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana
|
|
|
WP3 Funkcionalna opredelitev mastocitov, pridobljenih iz krvnih predniških celic, bolnikov z dvojnimi ali trojnimi ponovitvami gena TPSAB1, ki nosijo zapis za α-triptazo
|
WP3A Pridobivanje mastocitov iz polne krvi anafilaktičnih bolnikov, ki imajo duplikacijo ali triplikacijo α-triptaza kodirajoče sekvence v genu TPSAB1 in zdravih prostovoljcev. |
Mastociti pridobljeni iz krvnih predniških celic
|
Univerzitetna klinika Golnik
|
|
WP3B Funkcijska karakterizacija pasivne senzitizacije, izražanja CD63 aktivacijskega markerja in sekrecija CCL2, PGD2, β-heksaminidaze in heterotertamerne α/β –triptaze |
Potrditev ali zavrnitev hipoteze o hiperodzivnosti mastocitov |