04 25 69 700
en
Projekt J3-3072
Dedni dejavniki anafilaksije povezani s povečanim številom α-triptaza kodirajoče sekvence TPSAB1
Raziskovalni projekt ARRS
Evidenčna številka: J3-3072
Obdobje 1.10.2021 - 30.9.2024
Vodja: Izr. prof. dr. Peter Korošec, univ. dipl. biol., spec.
Raziskovalna dejavnost: Medicina/Reprodukcija človeka
Seznam sodelujočih raziskovalnih organizacij: Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik; Univerzitetni klinični center Ljubljana
Vsebinski opis projekta
Anafilaksija je huda sistemska preobčutljivostna reakcija. Pojavi se hitro in povzroči življenjsko ogrožajoče težave povezane z dihalnim in žilnim sistemom, katere spremljajo spremembe na koži in sluznici. V sodelovanju z Nacionalnim inštitutom za zdravje ZDA (National Institutes of Health /National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NSAID)) smo identificirali nov genetski vzrok alergijskega vnetja in nepravilnega delovanja imunskega sistema t.j. lastnost zarodne linije povečanega števila gena TPSAB1, ki je povezana s hudo anafilaksijo (Lyons, J.J., Chovanec, J., O'Connell, MP,… Korošec, P. 2021, J Allergy Clin Immunol).
S projektom bomo prispevali k poznavanju dedne genetske različice, ki vodi do hudega alergijskega vnetja in anafilaksije. Razčlenili in ovrednotili bomo vpliv patogeneze števila ponovitev gena TPSAB1 glede na anafilaktične reakcije pri otrocih, glede na različne povzročitelje anafilaksije (hrana, strup kožekrilcev, zdravila), klinično sliko, potencialno smrtni izid in glede na naraven potek anafilaksije pri odraslih. Pridobili in funkcijsko karakterizirali bomo mastocite pridobljene iz krvi anafilaktičnih bolnikov s podvojitvijo/potrojitvijo α-triptaza kodirajočega gena TPSAB1. V zadnjem funkcijskem delu projekta, predpostavljamo, da obstaja morebitni mehanizem povezan z mastociti pri posameznikih s podvojitvijo/potrojitvijo gena TPSAB1, ki se kaže v povečani odzivnosti mastocitov. Vloga triptaze pri anafilaksiji je pomembna, saj so z razvojem tarčnih mAb z zmožnostjo nevtralizacije proteolitične aktivnosti triptaze dokazali zmanjšan anafilaktični odziv v humaniziranem mišjem modelu. Z našo raziskavo bi prispevali k znanju in interpretaciji rezultatov kliničnih preizkušanj zdravil s tarčnim delovanjem na triptazo. Triptazne različice lahko pomembno vplivajo na nevtralizacijski oz. inhibicijski učinek omenjenih tarčnih zdravil. Z genotipiziranjem bi lahko določili posameznike, ki bi od zdravljenja s tarčnimi zdravili imeli največjo korist.
Časovnica projekta
Faze projekta in njihova realizacija
|
Delovni paket (WP) |
Naloge |
Mejniki & Rezultati |
Porazdelitev dela |
|
WP1 Genotipizacija gena TPSAB1 pri kohorti odraslih z anafilaksijo obravnavanih na Univerzitetni Kliniki Golnik |
WP1A Klinična karakterizacija kohorte: različni sprožilci anafilaksije, klinični znaki in simptomi, skoraj usodni izid anafilaksije in naravni potek |
Podrobni podatki o kohorti |
Univerzitetna klinika Golnik
|
|
WP1B Genotipizacija TPSAB1 (β/β, α/β, α/α, αα/β, αα/α, αα/αα, ααα/β in ααα/α) |
TPSAB1 genotipi |
||
|
WP1C Analiza, publikacije, klinične izvedbe |
Publikacije, smernice |
||
|
WP2 Genotipizacija gena TPSAB1 pri pediatrični kohorti z anafilaksijo obravnavanih Pediatrični kliniki Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana
|
WP2A Vključevanje otrok z anafilaksijo |
Rekrutirana pediatrična kohorta |
Pediatrična klinika Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana
|
|
WP2B Klinična karakterizacija kohorte: različni sprožilci anafilaksije, klinični znaki in simptomi, skoraj usodni izid anafilaksije in naravni potek |
Podrobni podatki o kohorti |
||
|
WP2C Genotipizacija TPSAB1 (β/β, α/β, α/α, αα/β, αα/α, αα/αα, ααα/β in ααα/α) |
TPSAB1 genotipi |
Univerzitetna klinika Golnik
|
|
|
WP2D Analiza, publikacije, klinične izvedbe |
Publikacije, smernice |
Pediatrična klinika Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana
|
|
|
WP3 Funkcionalna opredelitev mastocitov, pridobljenih iz krvnih predniških celic, bolnikov z dvojnimi ali trojnimi ponovitvami gena TPSAB1, ki nosijo zapis za α-triptazo
|
WP3A Pridobivanje mastocitov iz polne krvi anafilaktičnih bolnikov, ki imajo duplikacijo ali triplikacijo α-triptaza kodirajoče sekvence v genu TPSAB1 in zdravih prostovoljcev. |
Mastociti pridobljeni iz krvnih predniških celic
|
Univerzitetna klinika Golnik
|
|
WP3B Funkcijska karakterizacija pasivne senzitizacije, izražanja CD63 aktivacijskega markerja in sekrecija CCL2, PGD2, β-heksaminidaze in heterotertamerne α/β –triptaze |
Potrditev ali zavrnitev hipoteze o hiperodzivnosti mastocitov |
Realizacija projekta poteka skladno z zastavljenimi cilji in časovnicami.
Bibliografske reference, ki izhajajo neposredno iz izvajanja projekta:
ŠELB, Julij, RIJAVEC, Matija, ERŽEN, Renato, ZIDARN, Mihaela, KOPAČ, Peter, ŠKERGET, Matevž, BAJROVIĆ, Nisera, DEMŠAR LUZAR, Ajda, PARK, Young Hwan, LIU, Yihui, ČURIN-ŠERBEC, Vladka, ZVER, Samo, KOŠNIK, Mitja, LYONS, Jonathan J., KOROŠEC, Peter. Routine KIT p.D816V screening identifies clonal mast cell disease in Hymenoptera allergic patients regularly missed using baseline tryptase levels alone. The journal of allergy and clinical immunology. [Online ed.]. Aug. 2021, vol. 148, iss. 2, str. 621-626.e7, ilustr. ISSN 1097-6825. https://www.jacionline.org/action/showPdf?pii=S0091-6749%2821%2900423-1, DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.043. [COBISS.SI-ID 56665603], [JCR, SNIP, WoS do 26. 10. 2022: št. citatov (TC): 6, čistih citatov (CI): 4, čistih citatov na avtorja (CIAu): 0,34, Scopus do 15. 10. 2022: št. citatov (TC): 10, čistih citatov (CI): 8, čistih citatov na avtorja (CIAu): 0,68]
kategorija: 1A1 (Z, A'', A', A1/2); uvrstitev: SCIE, Scopus, MBP (BIOABS, BIOPREW, GEOREF, IPA, CAB, FSTA, MEDLINE, PUBMED); tip dela je verificiral OSICM
točke: 14.12, št. avtorjev: 1
ŠELB, Julij, RIJAVEC, Matija, KOPAČ, Peter, LYONS, Jonathan J., KOROŠEC, Peter (avtor, korespondenčni avtor). Hα" role="presentation" id="MathJax-Element-3-Frame">αT is associated with increased risk for severe Hymenoptera venom–triggered anaphylaxis. The journal of allergy and clinical immunology. [Online ed.]. 2022, vol. 150, iss. <in press>, str. 1-2, tabela. ISSN 1097-6825. https://www.jacionline.org/action/showPdf?pii=S0091-6749%2822%2901623-2, DOI: 10.1016/j.jaci.2022.11.017. [COBISS.SI-ID 135585283], [JCR, SNIP]
kategorija: 1A1 (Z, A'', A', A1/2); uvrstitev: SCIE, Scopus, MBP (BIOABS, BIOPREW, GEOREF, IPA, CAB, FSTA, MEDLINE, PUBMED); tip dela še ni verificiran
točke: 33.22, št. avtorjev: 5
CHOVANEC, Jack, TUNC, Ilker, HUGHES, Jason, HALSTEAD, Joseph, MATEJA, Allyson, LIU, Yihui, ŠELB, Julij, RIJAVEC, Matija, KOROŠEC, Peter, LYONS, Jonathan J. (avtor, korespondenčni avtor), et al. Genetically determining individualized clinical reference ranges for the biomarker tryptase can limit unnecessary procedures and unmask myeloid neoplasms. Blood advances. 2022, vol. 6, iss. , str. 1-41, ilustr. ISSN 2473-9529. https://ashpublications.org/bloodadvances/article-pdf/doi/10.1182/bloodadvances.2022007936/1923398/bloodadvances.2022007936.pdf, DOI: 10.1101/2022.04.29.22274379. [COBISS.SI-ID 125092355], [JCR, SNIP]
kategorija: 1A1 (Z, A', A1/2); uvrstitev: SCIE, Scopus, MBP (BIOABS, BIOPREW, MEDLINE, PUBMED); tip dela še ni verificiran
točke: 6.76, št. avtorjev: 45
RIJAVEC, Matija (avtor, korespondenčni avtor), MAVER, Aleš, TURNER, Paul J., HOČEVAR, Keli, KOŠNIK, Mitja, YAMANI, Amnah, HOGAN, Simon P., CUSTOVIC, Adnan, PETERLIN, Borut, KOROŠEC, Peter. Integrative transcriptomic analysis in human and mouse model of anaphylaxis identifies gene signatures associated with cell movement, migration and neuroinflammatory signalling. Frontiers in immunology. 2022, vol. 13, str. 1-15, ilustr. ISSN 1664-3224. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1016165/pdf, DOI: 10.3389/fimmu.2022.1016165. [COBISS.SI-ID 133240067], [JCR, SNIP, WoS]
kategorija: 1A1 (Z, A'', A', A1/2); uvrstitev: SCIE, Scopus, MBP (CAB, MEDLINE, PUBMED, DOAJ); tip dela je verificiral OSICB
točke: 11.29, št. avtorjev: 10
KOPAČ, Peter, CUSTOVIC, Adnan, ZIDARN, Mihaela, ŠILAR, Mira, ŠELB, Julij, BAJROVIĆ, Nisera, ERŽEN, Renato, KOŠNIK, Mitja, KOROŠEC, Peter. Biomarkers of the severity of honeybee sting reactions and the severity and threshold of systemic adverse events during immunotherapy. The journal of allergy and clinical immunology. In practice. [Online ed.]. Aug. 2021, vol. 9, no. 8, str. 3157-3163.e5, ilustr. ISSN 2213-2201. https://www.jaci-inpractice.org/article/S2213-2198(21)00507-9/abstract, DOI: 10.1016/j.jaip.2021.04.045. [COBISS.SI-ID 62025475], [JCR, SNIP, WoS do 26. 10. 2022: št. citatov (TC): 5, čistih citatov (CI): 4, čistih citatov na avtorja (CIAu): 0,44, Scopus do 11. 1. 2023: št. citatov (TC): 7, čistih citatov (CI): 6, čistih citatov na avtorja (CIAu): 0,67]
kategorija: 1A1 (Z, A'', A', A1/2); uvrstitev: SCIE, Scopus, MBP (MEDLINE, PUBMED); tip dela je verificiral OSICM
točke: 15.1, št. avtorjev: 9